生物活性化合物和益生菌对人类病毒性疾病的防治作用早已为人所知。生物活性化合物和具有益生菌特性的细菌在呼吸道病毒性疾病中的抗病毒、抗炎和抗过敏特性可能对提高免疫力有重要意义。美国弗吉尼亚联邦大学的Srinivas Sistla等在本综述重点介绍了一些重要的生物活性化合物和益生菌及其抗病毒特性，并提出它们的多项临床证明的特性可能有助于遏制与COVID相关的感染。

草药和植物一直被用作药物，通过从根本上抑制疾病的发生来治疗和预防疾病。各种植物，如姜黄、圣罗勒、印楝、小豆蔻、丁香、香堇菜、苦瓜等，都具有巨大的药用和治疗作用。从植物中提取的代谢物除了基本的营养价值外，还能为健康带来益处。次生代谢物又称生物活性化合物，是潜在的治疗剂，可能对炎症状态、氧化应激等有影响。生物活性化合物（如萜类、生物碱、黄酮类、酚酸类、皂甙类）具有抗微生物、抗病毒、抗癌、抗炎、抗过敏、抗糖尿病等特性。生物活性化合物能调节代谢过程，从而表示出有利的治疗作用，如抗氧化作用、抑制受体活性、抑制或诱导酶、诱导和抑制基因表达等。对生物活性化合物的各种体外研究表明，其在增强免疫功能方面取得了积极的成果，如免疫调节特性，包括增强细胞介导的免疫、人类白细胞抗原（HLA）分子表达、增加抗体的产生和巨噬细胞的流动性。

据报道，植物的次生代谢物具有强大的抗病毒活性。目前，计算机分子对接技术和其他计算机技术已使了解受体蛋白与作为配体的生物活性化合物之间的相互作用成为可能。研究表明ACE2受体在SARS-CoV感染中的相关性，无论是在体外还是在体内实验。病毒的进入是通过病毒膜的S蛋白与ACE2跨膜受体的结合来促进的，然后将其下调。ACE2受体的上调对SARS-CoV-2有保护作用。所以，膳食中摄入一些特定的食物生物活性物质，上调ACE2的表达，可能对防治该病的严重后果起到至关重要的作用。阻止SARS-CoV-2感染进入可采取的双向策略是阻断病毒膜的S蛋白或组织特异性，或局部阻断ACE2受体。为此，可采用几种天然来源的抑制剂，如食品生物活性物，作为阻断剂（图1）。在对团花的果实和叶子提取物中的一些生物活性天然化合物进行计算机试验时，发现齐墩果酸、卡丹宾碱、绿原酸、熊果酸、异戊酸胆碱、D-肌醇、喜果苷-N-氧化物、瓦来西亚朝它胺和戊酯已被认为是COVID-19的潜在抑制剂，山柰酚、去甲氧基姜黄素、儿茶素、姜辣素、槲皮素、木犀草素-7-葡萄糖苷、柚皮素、芹菜素-7-葡萄糖苷、橄榄苦苷、姜黄素、表儿茶素-没食子酸酯、姜油醇和大蒜素等生物活性化合物可作为SARS-CoV-2 M^pro的潜在抑制剂模型。M^pro对冠状病毒的蛋白分解成熟至关重要，是抑制冠状病毒复制的潜在靶点。据分析，SARS-CoV-2 M^pro的蛋白序列与COVID-19 M^pro的蛋白序列有96%的相似性。因此这些具有生物活性的天然化合物或其结构类似物可作为抗COVID-19的药物进行探索。

图1  双向策略显示将食品生物活性物质作为病毒S蛋白和宿主ACE2受体的抑制剂

微生物群与疾病的关系研究表明，人体肠道细菌具有调节宿主免疫系统的能力，不仅在健康个体中，而且在受影响的个体中也是如此。据介绍，细菌及其代谢产物通过与TLRs、T调节淋巴细胞、细胞因子、趋化因子和核转录因子（NF-κB）的表达相互作用，调节免疫系统，极大地影响黏膜免疫。细菌代谢产物，特别是短链脂肪酸直接影响上皮细胞和免疫细胞，通过激活NF-κB、TNF-α来影响模式识别受体（PRR），并降低对PRR的刺激。各种动物模型实验显示了肠道微生物群对维持呼吸道免疫抗病毒的作用。一项实验表明，与不使用抗生素的动物相比，摄入抗生素会通过增加病毒载量、降低IgG和IgA水平，以及使CD4⁺和CD8⁺ T细胞失活来降低对鼻内甲型流感病毒感染的抵抗力。通过施用TLR配体（共生菌肽聚糖），抗生素抑制的抗病毒免疫反应得以恢复。这证实了接收到的信号从下胃肠道传递到其他生物体的黏膜，如呼吸道，以放大对感染的保护。因此，它给出了一个思路，即益生菌具有免疫调节活性，其可以应用于治疗或预防各种疾病，如病毒引起的急性呼吸道感染。益生菌的功效是增强先天和后天的免疫力，还可以减少胃肠道感染和上呼吸道感染。两类益生菌，即双歧杆菌和乳酸菌，已被长期使用，并且大多存在于发酵食品中，而益生菌补充剂赋予了它们不通过转位引起任何疾病的优势。

研究已经阐明了益生菌在许多呼吸道疾病感染中的作用，尤其是呼吸道病毒性疾病。一项研究表明，双歧杆菌菌株有助于调节流感感染小鼠的先天和体液免疫反应，在呼吸道合胞病毒小鼠模型中，益生菌菌株格氏乳杆菌SBT2055被观察到具有抗病毒活性，并被发现有助于降低在应对病毒感染时升高的促炎细胞因子。研究还表明，用特定的益生菌菌株替代酸奶菌株，可以通过诱导T细胞介导的免疫反应来预防老年人的呼吸道感染。此外，随着抗生素和抗病毒药物在COVID-19治疗中的使用，已经观察到肠道微生物群失调的患者被发现患有腹泻，这种情况下益生菌可以作为治疗该疾病的目标。中国国家卫生健康委员会（NHCC）批准使用益生菌治疗因COVID-19感染引起的肠道微生物失调患者，并防止可能发生的继发性细菌感染。此外，最近的一篇综述文章解释了肠道微生物群与SARS-CoV-2的可能关系，发现老年人和免疫力低下的人群感染更为严重，并且这些人的肠道微生物群失调，表明肠道微生物群与SARS-CoV-2之间存在联系。这进一步说明，给这些人补充益生菌可能有助于通过益生菌的免疫调节特性来控制疾病的严重程度。益生菌与免疫系统的关联可能是由于在维持黏膜健康方面有益的不同基因与参与病毒进入宿主细胞的基因之间的遗传相互作用。为了观察这种相互作用，利用GeneMANIA服务器，对参与SARS-CoV-2感染的ACE2和TMPRSS2基因，以及参与乳糖代谢的LCT等基因进行了网络分析，发现这3个基因都通过不同的相互作用直接或间接地相互作用（图2）。研究观察到ACE2在肺部、上皮细胞、回肠、结肠和黏膜上皮细胞中的表达。TMPRSS2也被观察到与ACE2在不同器官的黏膜细胞中共表达。另有研究观察到LCT基因在动物模型中通过改善益生菌的生长来维持黏膜健康。乳糖酶还有助于调节先天性黏膜免疫系统。上述基因在黏膜健康和病毒进入人体系统中的作用，可能对SARS-CoV-2感染的严重程度有一定影响。黏膜健康状况良好的人，可能由于ACE2和TMPRSS2的表达较差而无症状地感染SARS-CoV-2，而LCT基因表达的改善可能阻止病毒进入宿主细胞。益生菌的使用为这次流行病的防治带来了一线希望，未来需要更多的研究为使用益生菌控制这种流行病提供证据。