Introduction
随着全球经济的飞速发展，人们的生活方式和饮食习惯发生了深刻的变化。这些变化中最为显著的是高热量和高脂肪食物在日常饮食中的占比增加。这种饮食习惯的演变不仅改变了人们的营养摄入模式，还导致了能量摄入与消耗之间的严重失衡，进而引发了超重、肥胖，使全球肥胖症发病率急剧上升。肥胖的根源在于能量摄入过多而消耗不足，这种不平衡导致体内脂肪堆积，进而引发血脂水平升高、胰岛素抵抗等一系列生理变化。这些变化不仅加剧了肥胖本身的发展，还增加了心血管疾病、糖尿病、高脂血症等代谢性疾病的风险。更为严重的是，肥胖还是非酒精性脂肪性肝炎（NAFLD）的重要诱因之一。NAFLD作为全球发病率最高的慢性肝病，其发病机制的复杂性及疾病表型的异质性使得特异性药物治疗仍面临诸多挑战。
NAFLD的病理过程涉及氧化应激和脂质过氧化反应，这些反应会进一步加剧肝脏损伤，促使疾病从单纯性脂肪肝向肝纤维化、肝硬化甚至肝细胞癌进展。鉴于NAFLD的广泛流行及其严重的健康后果，寻找有效的干预措施以控制肥胖、改善脂质代谢、减轻肝脏损伤成为当前研究的热点。
在众多的抗肥胖干预措施中，饮食调整和运动锻炼被视为非药物疗法的基石。通过合理的饮食结构和适量的运动，可以有效调节能量平衡，减少脂肪堆积，从而达到控制体重、改善健康状况的目的。近年来，天然产物因其广泛的生物活性成分和较低的毒性而受到越来越多的关注。桑叶作为传统中药，具有悠久的药用历史。桑叶富含黄酮、多酚、多糖及生物碱等多种生物活性成分，这些成分赋予了桑叶强大的抗氧化、降血脂、降血压、降血糖等多种保健和治疗功效。
鉴于桑叶在调节脂质代谢和抗氧化方面的显著优势，桂林医学院余启明博士课题组深入探讨桑叶水提取物（MLQE）对高脂肪饮食诱导的小鼠肥胖模型（HFC）的干预效果。将桑叶水提取物的降血脂和抗氧化等特性与游泳运动（HFS）和药物干预（HFO）的效果进行比较，同时考察这些干预措施对小鼠肥胖、氧化应激及肠道微生物群组成的影响。通过本研究，期望能够为桑叶在治疗NAFLD中的潜在应用提供科学依据，并推动桑叶资源的进一步开发和利用，为全球肥胖及其相关疾病的防治贡献新的策略和方法。
Results and discussion
1. 网络药理学显示桑叶对NAFLD干预有效
本研究运用网络药理学构建PPI网络，深入剖析桑叶及茎主要成分对NASH/NAFLD的潜在干预靶点。结果显示，IL-6、STAT3、NR1H4、PPAR家族及CYP基因等可能是桑叶治疗NAFLD关键靶点（图1）。
图1 基于药理学研究的桑叶和茎活性成分治疗NASH/NAFLD潜在靶点的调控网络
2. MLQE显著减轻高脂小鼠肥胖及脂肪堆积
实验表明，高脂饮食会使肥胖小鼠体重、肝脏和脂肪指数等增加。经干预HFM组表现出体重显着减轻与HFO组效果相近。此外，MLQE治疗使肝脏和腹部脂肪质量大幅下降，这种效果比在HFO和HFS组中观察到的更为明显。HFM小鼠肝脏和腹部脂肪组织的组织病理学检查显示高脂喂养小鼠病变明显改善（图2）。
图2 实验设计和干预对高脂饮食诱导的小鼠肥胖的影响
3. MLQE展现强效降脂与抗氧化能力
与未干预组相比，MLQE治疗组小鼠的血浆TC、TG、LDL-C水平明显降低，而CAT、GSH-Px活性显著升高，MDA含量减少。这些数据表明，MLQE不仅能有效调节脂质代谢，还可以增强抗氧化酶活性，显著减轻氧化应激损伤（图3）。
图3 干预措施对血脂谱和抗氧化能力的影响
4. MLQE调控脂质代谢及炎症相关基因蛋白表达
RNA-seq分析揭示，MLQE显著上调FGF21及SOCS2表达，二者在FXR介导的NAFLD调控中可能扮演关键角色。此外，MLQE还通过抑制SREBP-1、SCD-1表达，促进BSEP表达，多途径调节脂质代谢。WB结果进一步证实了MLQE对FXR、SHP及CYP7A1的积极影响，强化了MLQE在NAFLD治疗中的潜力（图4-5）。
图4 基因测序数据分析
图5 小鼠肝脏中与脂质和胆汁酸代谢相关的基因和蛋白质的表达
5. MLQE优化肠道菌群，助力肠道健康
高脂饮食诱导的肠道菌群失衡在MLQE干预下得到有效逆转，F/B比率恢复至正常水平，Roseburia等有益菌丰度增加。这一发现不仅揭示了MLQE在调节肠道微生物群稳态方面的独特优势，还为其在预防肠道炎症及免疫相关疾病中的应用提供了新视角（图6）。
图6 MLQE补充对高脂肪饮食小鼠肠道微生物群多样性和组成的调节作用
Conclusion
采用网络药理学方法深入剖析桑叶与茎的成分，旨在预测其对NAFLD的潜在治疗靶点，并通过动物实验进行了严谨验证。研究表明，桑叶提取物（MLQE）、奥利司他以及游泳运动的干预，显著降低了高脂饮食诱导的肥胖小鼠血脂水平，有效调节了抗氧化酶活性，从而改善了异常的脂质代谢状况。具体而言，MLQE干预下调了脂质代谢关键基因的表达，同时促进了胆汁酸合成中至关重要的蛋白质的表达。此外，该治疗还优化了小鼠的肠道微生物群结构。尤为重要的是，我们的研究揭示了FGF21和SOCS2可能作为MLQE通过FXR途径治疗NAFLD的潜在核心靶点，这一发现凸显了MLQE在治疗NAFLD中的关键作用。研究结果不仅强化了“药食同源”的传统理念，还展示了桑叶作为一种天然、安全且有效的资源，在缓解高脂饮食诱发的脂质代谢异常及NAFLD方面的广阔应用前景。然而，桑叶如何通过调控FGF21和SOCS2表达来影响FXR信号通路，进而改善NAFLD的具体机制，仍需进一步的科学探索来全面阐明。
作者简介
第一作者简介
刘一凡，女，桂林医学院公共卫生专业硕士研究生，主要研究方向为营养与慢性疾病防治。
余启明，男，博士，现为桂林医学院公共卫生学院营养与食品卫生学教研室专任教师。本科、硕士及博士均毕业于韩国岭南大学食品营养专业，并在中国农业科学院茶叶研究所完成博士后研究。主要研究方向为营养与慢性疾病防治。在国内外期刊以第一作者或通讯作者发表论文10余篇，其中包括中文核心期刊和SCI论文。
原文网址：https://www.sciopen.com/article/10.26599/FMH.2024.9420016