Introduction
近几十年来，抗生素的过度使用导致了由耐药病原体引起的感染增多，这已成为一个严重的全球性问题。传统的抗生素研发周期既昂贵又耗时，往往只能对现有结构进行轻微修改，而这些药物往往很快就会产生抗药性。由于其广谱抗菌特性以及引发抗药性的可能性较低，抗菌肽（AMPs）成为了另一种解决方案。然而，由于其临床应用受到诸如毒性、稳定性差以及作用机制不明确等问题的限制，贵州医科大学杨宁线教授课题组从“时空可控型抗菌剂”，基于技术创新的抗真菌肽设计及其跨学科应用，抗菌肽的挑战与未来突破三个方面进行论述，旨在为AMP的靶向设计提供参考。
Results and Discussion
1. “时空可控型抗菌剂”：纳米粒子被送至病变部位，抗菌肽发挥其作用
研究人员致力于解决传统抗菌肽在实现细胞膜穿透和杀菌效果方面所面临的挑战。通过纳米技术进行药物输送使抗菌肽能够在进入宿主细胞后发挥多靶点杀菌作用，从而克服了细胞内感染和穿透的瓶颈。多个研究小组在抗菌肽的研发方面取得了重大突破。浙江大学利用人工智能设计出高效且广谱的抗菌肽，大连理工大学和中国海洋大学分别从昆虫和海洋微生物中发现了新型抗菌肽。中国科学院和福州大学开发了智能输送系统并且利用金属肽复合物来增强对抗耐药细菌感染的治疗效果。
由浙江大学药学院的侯廷军教授和谢昌谕教授领衔的团队开发了一个抗菌肽设计框架，他们通过将蛋白质语言模型与强化学习相结合，成功设计出了高效的抗菌肽。在 11 天内，他们设计出了 18 种广谱且高效的抗菌肽（如 KW13 和 AI18），对耐药细菌的最低抑制浓度低至每毫升的水平。这些分子不会诱导显著的耐药性，并且其治疗效果在小鼠肺炎模型中得到了验证。另外，研究人员探索了源自昆虫和海洋微生物的抗耐药细菌药物。大连理工大学的刘天教授领衔的团队从昆虫微生物中筛选了抗菌肽，并从德国蟑螂的肠道共生细菌中分离出了一种低毒性的广谱抗菌肽AMP1，这种肽能够抑制细菌细胞壁的合成并展现出抗菌效果，在小鼠模型中显示出与万古霉素相当的治疗效果，且该团队利用人工智能工具，特别是“AMPidentifier”加快了天然肽的发现进程，这种结合昆虫学和微生物学的跨学科方法扩大了天然抗菌肽资源库。中国海洋大学的张伟鹏教授和丁伟副教授从海洋生物膜细菌中筛选出了341种新型抗菌肽候选物，所合成的90%的肽都表现出广谱抗菌活性，其中一些对金黄色葡萄球菌具有独特的作用机制，且该研究结合了核糖体测序（Ribo-seq）和深度学习来识别序列相似度低（<40%）的高效肽。
中国科学院物理与化学研究所和福州大学在输送系统和材料工程方面取得了重大突破。中科院的研究团队设计了一种酶响应型抗菌水凝胶，能够在骨髓感染模型中实现抗菌肽的按需释放，而且这种水凝胶通过胶原酶的触发作用来释放其内部物质，显著增强了对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌的抗菌活性，并通过微创注射实现了感染控制，主要用于临床难治性感染（如骨髓感染）的局部治疗。由福州大学王绍云教授领衔的团队开发了铜单体-宿主防御肽复合物，该复合物通过类似费顿反应的机制产生活性氧物质，以破坏耐药细菌的代谢系统，同时促进伤口愈合和免疫调节，这种设计的创新之处在于金属-肽协同机制，它平衡了抗菌和组织修复的功能。
2. 基于技术创新的抗真菌肽设计及其跨学科应用
由贵州医科大学张进团队开发的抗真菌肽理性设计框架通过将定量结构-活性关系（QSAR）模型与多目标活性预测算法相结合，成功实现了对高效抗真菌肽的精确筛选。该方法基于机器学习，通过分类和预测的双模型系统构建了AFP 设计流程，并结合了包括序列切片、单点突变和全局优化（以抗真菌指数作为目标函数并采用 COBYLA 算法）在内的三步策略，从而显著提高了候选肽的靶向性。针对特定真菌病原体（如白色念珠菌和新型隐球菌）开发了四个活性预测模型，极大地增强了候选肽的靶向性。通过对超过300万个候选肽的分析，阐明了 AFP 活性的优化规则：在N端进行截断比在C端进行截断更有可能提高活性，截断后活性提高的概率超过80%。此外，在10%-60%的序列区域引入芳香族或疏水性氨基酸（如苯丙氨酸和丙氨酸）会产生协同效应。通过多点突变引入半胱氨酸可增强二硫键的稳定性。实验验证表明，28种设计肽中有23种对真菌的最小抑制浓度为 5μM。其中，有三种特殊的肽通过膜溶解和线粒体功能障碍的双重机制抑制了隐球菌，在动物模型中表现出显著的疗效。目前，这种方法已开源用于针对耐药真菌的药物研发，并提供了一种计算实验的闭环模式。
对抗菌肽的跨学科研究正展现出巨大的潜力。在医学领域，抗菌肽不仅能通过破坏细胞膜来直接杀死病原体，并用于治疗诸如皮肤和呼吸道等部位的感染，而且其免疫调节功能在炎症性肠病、代谢紊乱以及甚至癌症免疫治疗等方面也备受关注。在农业领域，抗菌肽作为新型生物农药和饲料添加剂，能够有效控制植物和动物疾病，减少化学药物残留，并促进健康农业和绿色种植。在食品工业中，抗菌肽天然且高效的抗菌特性被用于开发新的防腐剂，延长食品保质期并确保安全，尤其适用于对抗常见的食品腐败细菌和致病细菌。这种跨学科的应用充分利用了抗菌肽的多功能性，推动了可持续和健康的解决方案的发展。
3. 抗菌肽的挑战与未来突破
药食同源物质（如腊八蒜、乳蛋白、人参等）是抗菌肽的天然宝库，而且研究人员在精确靶向机制方面取得了突破。他们利用葫芦脲来选择性地阻断抗菌肽与哺乳动物细胞膜磷脂酰丝氨酸的结合，同时保持其与细菌肽聚糖结合的能力，从而显著降低了溶血毒性。此外，研究人员还在天然肽修饰和合成肽优化领域进行了研究。来自星斑比目鱼的普勒西丁 SF1 通过α-螺旋两亲性结构破坏细菌膜，其对溶藻弧菌的最小抑菌浓度低至 4 μM，并表现出出色的耐寒性。具有专利的抗菌肽，例如由中国海洋大学开发的 N 端乙酰化肽，通过修饰提高了稳定性，对耐药性金黄色葡萄球菌的 MIC 低至 4 μg/mL。
抗菌肽设计方面的创新将通过多学科的深度整合推动突破性进展，这具体体现在三个方面：在基础研究与开发层面，由人工智能驱动的高通量预测和湿实验验证形成了一个闭环，显著提高了合理设计抗菌肽的效率。同时，它还融入了物理能量调节（如光和超声响应）以及智能靶向给药系统，以实现病变部位的可控激活和精确杀菌。临床转化方向强调开发“按需激活”的智能抗菌肽，通过利用刺激响应型纳米载体使体内半衰期得以延长，活性肽在感染微环境中被特异性释放，从而显著降低全身毒性。在可持续发展领域则侧重于从海洋生物和极端环境中的物种中探索新的抗菌肽资源。通过整合多组学技术与合成生物学改造，促进绿色农业（作为化学农药的替代品）和精准医疗（针对耐药细菌的靶向治疗）的协同推进，从而建立了环保的生物防御系统。未来，可以开发出低成本的生物生产流程以克服大规模生产的瓶颈，通过创新改进抗降解改造和输送系统来优化药物在体内的稳定性，通过建立药物耐药性长期风险评估模型来监测耐药性的演变。
作者简介
杨宁线，中共党员，就职于贵州医科大学。理学博士、教授，硕士生导师，执业中药师，国家高级级技术经理人，贵州省贵医膳源科技有限责任公司董事长、总经理，为贵州省科技专家库专家，贵州省科技特派员，贵阳市科技专家库专家。担任中国中医药信息学会分会理事、中国营养学会会员，中国康复医学会中药学与康复专业委员会等协会委员。主要研究方向：1. 特色食药资源靶向慢病干预功能开发及转化应用；2. 机器学习驱动的抗菌肽理性设计及应用；3.生物反应器与植物外泌体应用；近年来，主持和参与国家自然科学基金项目、贵州省科技厅等项目十余项。申请国家发明专利7项，在《Carbohydrate Polymers》、《Food Hydrocolloids》等杂志发表论文20余篇，担任eFood杂志、Food Materials Research、Food＆Medicine Homology等杂志编委/青年编委，副主编或参编教材3部，联合培养研究生6名。
王道平，现任贵州省天然产物研究中心分析测试研究所副研究员。核心研究方向：1.药物品质评价体系的建立与完善：致力于运用现代分析技术，对药物（特别是来源于贵州丰富药用资源品种）的有效性、安全性与质量稳定性进行科学、精准的评价，为药物研发、生产及临床应用提供关键数据支撑。2.药食同源资源的开发与利用研究：探索具有贵州地方特色的药食两用资源的科学价值、健康功效及其产业化路径，助力大健康产业发展。参与药物活性机制研究及应用工作，深入探究药用成分的作用靶点与生物学效应，为创新药物研发和现有药物的深度开发提供理论依据。3.面向社会积极开展科研检测服务：除基础与应用研究，依托研究所先进的仪器平台和技术力量，服务范围涵盖药品（如成分分析、含量测定、杂质检测）、食品（如营养成分、安全指标、功效成分分析）以及环境（如相关污染物监测）等多个领域，为地方企业、科研机构及监管部门提供专业、可靠的第三方检测与技术支持，积极服务于地方经济建设和民生保障。
原文网址：https://doi.org/10.26599/FMH.2025.9420121