药食同源(英文)

摘要

Ryanodane二萜（瑞诺烷二萜，RDs）是一类结构独特的植物源性天然产物，其特征是拥有复杂、多氧代的多环骨架。它们主要分布于樟科（Salicaceae）和杨柳科（Lauraceae）植物中。近年来，RDs因其显著的生物活性而备受关注，特别是其对兰尼碱受体（RyRs）的调控作用及杀虫特性。自1948年首次从灌木Ryania speciosa Vahl中分离得到ryanodine以来，目前已发现涵盖9种亚型、共计135个天然RDs。这些化合物展现出包括杀虫、心脏活性及免疫调节作用在内的多种生物活性。然而，RDs在自然界中的有限丰度为其全面的生物学评价带来了挑战。受其与RyRs的高亲和力及其复杂的多环结构吸引，合成化学家自20世纪90年代起便致力于RDs的全合成研究，并在近几十年来取得了显著进展。合成方法学的进步使得成功构建关键的RDs骨架成为可能，从而促进了对其生物学潜力的进一步探索。本综述全面概述了从1948年至2025年5月期间的RDs研究，重点阐述了它们在药物发现与开发中的重要性，并强调了跨学科合作对于充分挖掘这些复杂天然产物治疗潜力的必要性。

引言

二萜类化合物通常由四个异戊二烯单元（C5H8）构成，是一类重要的天然产物，以其显著的结构多样性和强大的生物活性为特征。特别是植物来源的二萜，因其卓越的药理学特性而在药物发现领域引起了广泛关注。其中，ryanodane二萜（RDs）作为一个结构独特且具有重要生物学意义的亚类脱颖而出。在结构上，RDs的特征在于其多环笼状骨架、由半缩酮单元构成的桥环、高度氧化的官能团以及多个立体中心。这种复杂的结构使得RDs成为天然产物化学中一个引人入胜但仍未得到充分探索的领域。Ryanodine，最为人所知的RDs之一，于1948年首次从Ryania speciosa Vahl中分离得到。它对其同名受体——兰尼碱受体（RyRs）具有纳摩尔级的亲和力。RyRs是位于肌质网/内质网（SR/ER）膜上的细胞内Ca²⁺释放通道。这些通道在神经元、骨骼肌和心肌以及免疫细胞的细胞信号转导过程中扮演着关键角色。作为少数能够调节RyRs的天然小分子之一，ryanodine已成为阐明细胞内Ca²⁺释放机制（尤其是在骨骼肌和心肌的兴奋-收缩偶联中）的重要药理学工具。

1. 分布局限，结构多样

RDs在植物界中的分布表现出高度的特异性和局限性。目前发现的135个天然RDs仅来源于5个科（主要为樟科和杨柳科）的9个物种（图1）。

图1. RDs在植物界的分布情况。

(A) 按植物科统计；(B) 按具体植物物种统计。

樟科是RDs最丰富的来源，贡献了总数48.1%（65个）的化合物，主要集中在以下三个属种：中国肉桂（Cinnamomum cassia）作为RD研究的模式物种之一，其树皮和叶片是RD的结构宝库，单独贡献了52个RDs，占总数的38.5%。该物种产生的RDs以非生物碱型为主，结构亚型覆盖A, B, C, D, G, H等，展现出惊人的氧化修饰和骨架重排能力。尽管在传统医药（如阿育吠陀）中，斯里兰卡肉桂（Cinnamomum zeylanicum）地位显著，但目前仅从中分离到2个RDs，暗示其可能存在未被充分挖掘的化学多样性或较低的生物合成能力。印度鳄梨（Persea indica），这种分布于西班牙加那利群岛的乔木是另一个RDs的重要已知来源，共已发现22个RDs。其植物体内高含量的RDs被证实是有效的广谱昆虫防御毒素，对斜纹夜蛾等重要农业害虫表现出强烈毒杀活性。樟科植物，特别是Cinnamomum属和Persea属，可被视为RDs生物合成的“进化热点”。这种分布模式与二萜类化合物在热带生态系统中抵御植食性昆虫和病原菌压力的功能相吻合。值得注意的是，化合物ryanodine (1) 是P. indica, R. speciosa 和 S. anthelmia这三个不同科物种的共享代谢物。这种跨分类学的趋同现象，可能反映了热带森林中植物为应对相似的植食压力而发生的适应性基因招募事件。

从结构上看，RDs以其复杂的多环笼状骨架、连续的立体中心（特别是多个季碳中心）和高度氧化的特征而闻名。基于核心骨架的环系连接方式及生物合成关系，可将其系统性地划分为三大类核心骨架，并进一步细分为九个亚型（A-I）（图2）。这些复杂的骨架可以通过假想的生物合成转化相互关联（Scheme 1）。

图2. RDs的主要结构类型与亚型分类

Scheme 1. 不同RDs亚型之间可能的化学骨架转化关系

2.多靶点生物活性与机制

2.1 RyR调控活性——经典作用机制

RDs最为人所知的功能是作为RyRs的调节剂。RyRs是存在于肌质/内质网上的巨型细胞内钙释放通道，在肌肉兴奋-收缩偶联和神经元信号传导中扮演核心角色。冷冻电镜研究表明，Ryanodine (1) 结合于RyR1的跨膜孔道内部，毗邻Gln4933残基，通过稳定孔道的开放构象，产生特征性的亚电导状态（图3）。

图3. RyR1的激活与孔道开放示意图，展示了Ryanodine的结合及其诱导的亚电导状态

构效关系（SAR）研究表明（图4），C-14位的吡咯-2-甲酸酯基团、C-13位的异丙基以及多环骨架本身对RDs与RyR的高亲和力结合至关重要。Ryanodol (50) 因缺少C-14吡咯酯，其对脊椎动物RyR的亲和力比Ryanodine (1)低约1000倍。

图4. RDs作用于RyR的构效关系示意图

2.2 强效杀虫与拒食活性

RDs表现出显著的植物源杀虫潜力。非生物碱型RDs（如cinnzeylanone (63)）通常比Ryanodine (1) 具有更高的昆虫选择性。特别值得注意的是，Itol A (107) 的作用机制不依赖于RyR，而是通过下调保幼激素结合蛋白（JHBP）的表达，干扰保幼激素（JH）的运输与信号通路，从而抑制昆虫生长与发育（图5）。

图5. Itol A (107) 通过干扰保幼激素（JH）运输信号通路发挥杀虫作用的机制图。

2.3 其他新兴药理活性

除了上述活性，RDs还展现出多样的药理潜力：免疫调节：如Cinncassiol A (73) 可抑制T细胞增殖，而Cinnamomol A (128) 则能增强免疫反应。心脏活性：Spiganthine (3) 等能延迟心肌收缩，其活性与分子极性密切相关。抗病毒与抗炎：Cinnzeylanine (55) 对HSV-1病毒有抑制作用；Itols A-D (107-110) 在体外显示出显著的COX-2抑制活性。

3.化学的试金石

RDs的高度氧化的复杂结构使其全合成成为有机合成领域的巨大挑战与竞技场。近年来，该领域取得了多项里程碑式的成就（图6）。

4.结论与未来展望

天然存在的Ryanodane二萜（RDs）报道数量正在不断增加，目前已有来自9个植物物种的135个结构，涵盖九种亚型，揭示了具有深远生物学意义的、前所未有的化学多样性。RDs主要分布在热带和亚热带植物中，这与它们的杀虫活性密切相关，然而大多数RDs在生物活性层面仍未得到充分探索。它们在五个植物科中相对罕见，可作为宝贵的化学分类学标记物。对未被充分研究的樟科和杨柳科植物进行系统的植物化学调查，可能会发现连接ryanodane和isoryanodane核心骨架之间生物合成空隙的缺失环节。RDs错综复杂的多氧化结构，加上它们调节RyRs的能力，使其成为治疗Ca²⁺调控紊乱性疾病（如心律失常和神经退行性疾病）的特权骨架。设计下一代RyR靶向疗法需要对亚型特异性通道功能障碍的机制以及现有配体效力的分子基础有更深入的机理理解。兼具选择性昆虫毒性和低哺乳动物毒性的特点，也使RDs成为环保型杀虫剂的吸引先导化合物。目前尚无基于RDs的药物进入临床使用或试验，但未来可能在配体指导下通过持续的结构多样化和机理剖析来实现。未来的研究可以绘制配体-RyR相互作用热点，并通过计算模拟来设计亚型选择性的RD衍生物。

要将RD研究转化为可持续的农用化学品和精准治疗药物，需要合成化学家、结构生物学家、化学生态学家和药理学家的跨学科合作，并辅以系统生物学、环境毒理学和人工智能驱动的结构预测。总之，RDs作为新型RyR配体、杀虫剂以及抗炎或心脏保护先导化合物，具有非凡的应用前景。它们独特的结构和生物学特性值得在化学、生物学和环境科学领域进行更深入的研究。

相关研究成果以Ryanodane diterpenes: occurrence, structural diversity, bioactivities, and synthesis为题，近日在线发表于天然产物化学著名期刊Natural Product Reports。中国科学院昆明植物研究所在读博士研究生张伯斗为本文第一作者，张于研究员为通讯作者。研究得到国家重点研发计划(2022YFF1100301)，河南省重大科技项目(231100310200)，以及中国科学院战略性先导B项目(XDB1230000)的资助。

作者简介

第一作者

张伯斗，毕业于中国药科大学中药学专业，现为中科院昆明植物研究在读博士研究生。主要研究方向为基于新技术发现具有重要生理功能的天然产物及活性评价。目前以第一作者在Natural Product Reports, Bioorganic Chemistry, Food Science and Human Wellness 等期刊发表SCI论文3篇。

通信作者

张于，中国科学院昆明植物研究所，研究员/博士研究生导师，美国北卡罗莱纳大学教堂山分校药学院访问学者，中国科学院青年创新促进会会员、中国科学院西部之光-西部青年学者、云南省中青年学术和技术带头人、云南省兴滇英才支持计划入选者。主要从事药/食用植物中天然产物结构、活性、作用机制及成药性研究。目前以第一或通讯作者在Natural Product Reports, Organic Letters, Protein & Cell, Journal of Natural Products, Journal of Agricultural and Food Chemistry, Phytochemistry等权威期刊发表SCI论文70余篇，第一发明人授权发明专利10项；主持国家重点研发计划课题、中国科学院战略性先导B专项课题、国家自然科学基金面上、云南省应用基础研究计划重点、中国科学院西部之光等10余项基金，先后获云南省自然科学一等奖和广西自然科学二等奖。目前受邀担任Food & Medicine Homology副主编，中国科学院1区期刊Food Science and Human Wellness，Natural Products and Bioprospecting编委。

原文链接：https://doi.org/10.26599/FMH.2026.9420125

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