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持续高水平的酒精摄入会导致酒精性肝病（ALD），脂质过氧化（LPO）及其产物已被证明在ALD的发病机制中发挥重要作用。但目前尚未由研究系统梳理ALD中LPO的研究现状、研究热点及其发展趋势。文献计量学是研究一个领域发展和预测未来研究热点的有效方法，能够对某领域的发展历史、知识结构、研究热点和潜在趋势进行科学测量和系统比较。
北京中医药大学折改梅研究员课题组从国际公认的反映科学研究水平的Web of Science核心合集（WOSCC）和中国最权威的全社会知识资源数据库中国知网（CNKI）分别收集了近20年的数据。使用基于R的Bibliometrix包、VOSviewer和CiteSpace软件对ALD中LPO的论文发表与质量、合作网络、被引情况和关键词分析进行描述，为ALD中LPO今后的科学研究提供参考。
图1 文献筛选和可视化过程
Results and Discussion
产出趋势与核心期刊
特定时期的发文量能够反映该领域研究的发展趋势。在WOSCC中，研究人员从2004年开始关注LPO在ALD中的作用机制及其治疗方法。2004-2024年，发表的研究数量略有起伏（图2），CNKI结果与WOSCC结果趋势相似。此外，近20年来，WOSCC的年平均被引次数与发文量变化的一致性较差。
图2 2001-2024年ALD中LPO的发文量和平均被引量变化趋势
所有关于ALD中LPO的研究文献发表131个期刊上。英文期刊中发表论文最多的是Food and Chemical Toxicology（16篇，被引115次）。Hepatology是被引频次最高的期刊（6篇，被引838次）。三字段图可综合分析不同文献计量学指标之间的关系，构建指标之间的综合网络图，如图3所示，在Food and Chemical Toxicology中，发表的论文集中在“氧化应激”“脂质过氧化”“酒精性肝病”方面。发表论文最多的作者Petersen DR的研究主题也集中在这些主题上。CNKI收录的期刊中，生产力排名前10位的期刊包括《实用肝病杂志》、《中华中西医结合肝病杂志》、《山东医学杂志》等。
图3 发文量前10期刊及三字段图分析。
（A）国外期刊发文量的动态变化；（B）作者、关键词和期刊之间的三字段图；（C）Food and Chemical Toxicology出版时间、研究课题、研究内容分析。
国家/地区、机构和活跃作者的概况
中国、美国和韩国发表的论文数量在全球排名前三，占66%（图4A）。中国和美国的发文量分别为282篇和233篇，总被引频次均超过2500次。值得注意的是，韩国和印度的发文量非常相似，而印度的引用几乎是韩国的两倍。这提示，韩国研究成果的影响力、学术研究的精准性、广度和深度仍有很大的探索和发展空间。MCP表示不同国家作者合作发表的论文数量，SCP表示同一国家作者合作发表的论文数量。大多数国家仅在国内开展学术合作，而国际交流与合作相对匮乏。近1/3的文章均来自美国的科罗拉多大学、罗德岛医院和布朗大学。
图4 国家和机构分析。
（A）全球产出量百分比；（B）国家合作网络；（C）作者所在国家的合作分析；（D）发文量排名前10的机构。
来自科罗拉多大学健康科学中心的Petersen DR在ALD的LPO领域中排名第一，其次是Shearn CT和González-Reimers E。WOSCC的合著网络显示，只有7位作者表现出密切的合作关系，Petersen DR是核心作者。在CNKI中，20位作者存在合作关系，陈芝芸、王炳元、傅宝玉为核心作者。其中，以陈芝芸为代表的研究团队对三七治疗ALD的作用机制进行了全面而详细的研究，包括其对ALD大鼠氧化应激因子、炎症因子以及相关蛋白表达的影响。
图5 作者分析。
（A）十大高产作者的时间轴分布；（B）WOSCC作者合作的聚类分析；（C）CNKI作者合作的聚类分析。
文献引用和共被引分析
对ALD中LPO研究贡献最高的15篇文章（见正文表5）大多关注ALD的发病机制，尤其是4-HNE等重要因子，以及治疗ALD的药物作用机制，如抗氧化、降低LPO等。被引频次最高的文献为Carbone DL等人报道的HSP 90在慢性ALD大鼠模型中被4-HNE修饰。随后，Galligan等人证实了4-HNE在体内存在一个新的蛋白修饰位点。共被引分析用于衡量两篇文献的相似度，基于潜在语义索引（LSI）算法进行聚类分析（图6），共发现8簇聚类，前3个分别为“#1氧化应激”“#2枯否细胞”和“#3乙醇饲喂”。在ALD研究的LPO过程中，常见的研究方法和研究结果文章被纳入这3个聚类。
进一步对高被引文献进行深入阅读和分析，绘制乙醇代谢和细胞损伤在ALD发病中的作用（图7）。4-HNE是LPO最重要的产物之一，4-HNE的修饰导致了蛋白质功能和细胞稳态的丧失，包括Hsp70、Hsp90、PDI、Erk1/2、Prx6和L-FABP等。
图6 参考文献共被引分析网络。
图7 ALD中乙醇代谢及相关细胞损伤、4-HNE及其肝脏蛋白修饰。
关键词共现分析
关键词共现是指两个或两个以上的关键词在同一篇论文中共现，可以显示这些关键词在研究领域的关系和结构，揭示研究发展趋势，有利于发现新的学科增长点和趋势。在WOSCC中（图8A），“酒精”（160），“氧化应激”（158）和“脂质过氧化”（132）是核心关键词。蓝色和绿色聚类代表LPO和ALD相关的基本概念及其病理过程改变，红色、黄色和紫色聚类与ALD的发病机制有关。在CNKI（图8B）中，“酒精性肝病”出现频率最高，达到288次。红色聚类是一系列关于还原型谷胱甘肽（GSH）的临床研究和荟萃分析。蓝色、青色和黄色聚类包括研究ALD机制和治疗的各种方法，如“肠道菌群”等。紫色簇显示中药及中西医结合治疗ALD的常用药物，如“丹参注射液”和“川芎嗪”。
对WOSCC和CNKI中的关键词进行基于对数似然比（LLR）检验算法的聚类分析，绘制关键词聚类的时间轴。以“#0激活”“#2酒精性肝病”“#7酒精性肝炎”为代表的研究领域跨度较长，是WOSCC中的研究热点。“#4肝功能”和“#7发病机制”是中国研究者关注的主要方向。
图8 关键词分析。
（A）WOSCC关键词；（B）CNKI关键词；（C）WOSCC中关键词时间线；（D）CNKI关键词时间线。
关键词突现是指某一词在短时间内出现频率显著增加，表明该领域的研究在一定时期内受到了研究者的广泛关注。在WOSCC中，2010年以前的研究热点主要集中在体外疗效试验。自2010年以来，小鼠模型被广泛用于ALD的研究，对ALD发病机制的研究也更加深入。在CNKI中，药物的临床疗效是一个持续关注的问题。2001年至2011年，中国研究者更多地关注ALD的药物治疗，包括三七等中药和还原型谷胱甘肽等其他药物。
图9 关键词突现。
（A）WOSCC关键词突现；（B）CNKI关键词突现。
国内外研究对比
我们总结了WOSCC和CNKI文献发表的重要转折点，如图10所示。有趣的是，国际和中国的研究显示了相反的研究历史。国际上的研究从ALD的发病机制开始，然后根据其发病机制选择单一的化合物或提取物进行治疗或预防研究。
中国早期的研究侧重于药物的临床疗效和原则。在中医药使用初期，医生仅根据临床表现判断药物是否有效，这为中药的使用提供了宝贵的应用经验。因此，我国学者首先关注了相关治疗方剂的临床疗效，然后深入研究其在ALD中的具体作用机制。
中医“未病先治”的理念符合现代预防保健的科学理念。药食同源中药，如三七、柴胡、当归、黄连等为ALD的预防和治疗提供了良好的基础。2007年以后，实验动物模型被用于中药及其复方的疗效评价。由于中药多成分、多靶点的特点，中药方剂治疗ALD的作用机制较单一植物提取物更为复杂。因此，对我国学者而言，阐明复方的物质基础，探索其作用机制将是之后的研究重点。
图10 ALD中LPO的全球和中国研究历史对比。
Conclusion
LPO在ALD中的研究数量随着时间的推移而波动。发文量最多的期刊是Food and Chemical Toxicology。中美两国一直致力于ALD的发病机制、治疗策略和预防措施的研究。虽然各国都拥有合作网络，但合作的广度和强度并不理想。就研究机构而言，多数合作机构仅限于内部联系，跨国合作和成果交流明显较少。因此，强烈建议各国消除学术壁垒，加强合作与交流。
目前ALD中LPO的研究主要包括疾病中的关键产物和通路靶点，以及药物的探索，包括传统化学药物和天然药物。其中，4-HNE在ALD发展中的作用、肠道菌群与ALD的关系以及具有抗氧化作用的功能性食物等备受关注。药食同源中药在ALD治疗中的有益作用和靶向治疗是未来研究的趋势。
作者简介：
第一作者简介
姚鉴玲，女，北京中医药大学中药学在读博士研究生，主要研究方向为中（民族）药药效物质和新药创制。已发表国内外研究论文10余篇，其中第一作者发表论文2篇；申请国家发明专利2项。
通信作者简介
折改梅，女，北京中医药大学研究员，研究方向为中（民族）药药效物质和新药创制。获选北京市优秀人才、北京市科技新星等北京市荣誉称号。主持和参加国家自然科学基金，国家重点研发计划，科技部攻关、北京市及其他省市科技项目，与多家上市企业、地方企业开展密切合作。近年来以第一作者和通讯作者在国际、国内重要学术期刊上发表文章100余篇，其中SCI收录论文70余篇。参加编写教材和教参21部。已授权发明专利9项。
原文网址：https://www.sciopen.com/article/10.26599/FMH.2024.9420009