Introduction
胆囊癌（GBC）是一种相对罕见但高度致命的恶性肿瘤，全球范围内其发病率和死亡率呈上升趋势。由于GBC具有隐匿性发病特征和高度异质性，早期诊断面临较大挑战，导致治疗效果不佳，5年生存率仅为5%-10%。目前，GBC的主要治疗手段包括手术、化疗和放疗。卡培他滨、吉西他滨和奥沙利铂已成为临床一线用药。然而，药物治疗的副作用给患者带来了显著的身体不适。因此，探索低毒性的替代治疗方法显得尤为重要。
食药同源理论源于中医，强调物质的药用功能与营养价值之间的内在联系和相互作用。近年来，药食同源的概念已被正式界定，要求具有营养和药理的双重特性，同时必须具备低毒性，并适合长期食用等特性。这类物质不仅有助于预防疾病的发生和发展，还可以作为辅助疗法来提高患者的生活质量。值得注意的是，研究这些物质的抗肿瘤特性为癌症治疗提供了巨大的潜力。尽管它们的疗效可能不及一线临床药物，但其极低的毒性允许长期使用，既能提供必要的营养支持，又能减轻治疗相关的不良反应。
目前，关于食品和药物同源物种在肿瘤治疗中的应用研究仍然有限。因此，通过基础研究和临床试验进一步探索其在肿瘤学中的潜在应用势在必行。计算机辅助医学研究通过减少药物研发的时间和经济成本，同时为深入探究药物靶点和机制提供创新方法，大大提升了疾病治疗的前景。网络药理学作为一个跨学科领域，结合了生物信息学、系统生物学和药物化学，旨在阐明药物的作用机制并确定有效的治疗策略。该方法通过构建药物-靶点网络，涉及多种成分、靶点和途径，揭示了药物的作用机制。近年来，抗肿瘤研究越来越多地利用网络药理学，显著加速了抗肿瘤疗法的发展。然而，目前尚缺乏专门针对GBC的网络药理学研究，这突显了在这一领域进一步探索的迫切需求。
化橘红（CGE）是未成熟或接近成熟的大柑橘（Citrus grandis Tomentosa）的干燥外皮，因其重要的食物和药用价值而备受关注。CGE经热水浸泡1-2分钟后可作为饮品饮用，体现了其可食用性。此外，它还具有祛痰、止咳、抗炎、抗氧化和免疫调节等多种药理作用，进一步增强了其药用价值。据记载，CGE中含有的草药成分可以缓解风寒引起的咳嗽症状，对干咳和湿咳均有效。在抗肿瘤研究中，CGE已被发现通过调节细胞周期抑制非小细胞肺癌的发展。此外，其富含黄酮类化合物、香豆素、多糖、萜类化合物等多种化学成分，对多种肿瘤具有抑制作用。将网络药理学与分子对接相结合，是阐明CGE潜在治疗价值、确定抗肿瘤研究相关靶点的关键手段。
上海交通大学李梦尧助理教授采用网络药理学和分子对接等方法，系统鉴定了CGE治疗GBC的有效成分及其作用靶点，为进一步探讨其治疗机制奠定了理论基础。通过CCK8实验和伤口愈合实验验证了CGE在体外对GBC的显著疗效。本研究首次将网络药理学与食药同源概念应用于GBC的研究和治疗。
Results and Discussion
本研究采用网络药理学、分子对接和体外实验，系统地探讨了CGE对GBC的治疗潜力。通过分析，我们揭示了CGE中生物活性成分的复杂网络及其与GBC相关基因的相互作用，强调了其多靶向治疗策略的重要性。通过对TCMSP数据库的分析，鉴定了CGE中的45种活性成分，这些成分均表现出良好的口服生物利用度（OB）和类药性（DL）。这些成分与330个人类基因相关，突显了CGE药理学特征的复杂性和广度。通过GeneCards数据库筛选，发现这些基因与GBC相关基因存在150个共同目标，表明CGE可能通过多种分子途径发挥治疗作用，这是中药多靶点干预的特点之一。
PPI网络分析采用严格的置信阈值构建，揭示了一个由150个节点和2356条边组成的密集网络，平均节点度为31.4。这表明CGE的有效成分可以同时影响多个生物学过程（BP），从而为解决GBC的异质性提供了潜在策略。氧化石墨烯富集分析进一步强调了这些靶点的生物学过程和分子功能，包括对各种刺激的反应和炎症反应的调节。这些发现与当前对GBC病理生理学的理解一致，其中炎症和氧化应激是疾病进展的关键因素。
分子对接研究表明，CGE的活性成分与GBC相关蛋白在分子水平上存在显著的相互作用。例如，柚皮素、柚皮苷和芹菜素均为类黄酮化合物。柚皮素可以通过不对称氢化得到，并进一步糖基化形成柚皮苷。柚皮素与多种蛋白质的结合能高于芹菜素，而芹菜素则表现出更多的π-π堆积和π-阳离子相互作用，这可能是由于其平面结构提供了有利的构象，允许更多的芳环与蛋白质残基中的其他芳环或阳离子相互作用。相比之下，柚皮素由于具有分子柔韧性，能够更好地适应蛋白口袋结构，因此具有较高的结合能；此外，疏水相互作用也在这一过程中起着重要作用。
香叶醇是一种非环单萜醇化合物，而β-谷甾醇是一种四环化合物。尽管两者都含有羟基，但香叶醇可以与更多种类的蛋白质形成氢键，然而在大多数情况下，由于环骨架的构象调节和疏水相互作用等因素，β-谷甾醇在结合能方面表现更优。柚皮苷和柚皮素的对比分析表明，多糖结构的整合显著增强了分子与蛋白质之间的结合亲和力。多糖框架内的羟基促进了与蛋白质的多重氢键相互作用，同时调节了分子取向，使得亲水端暴露在溶剂中，而亲脂端被包封在蛋白口袋中。
体外实验进一步证实，CGE能够显著抑制GBC细胞株NOZ的增殖和迁移。我们的网络药理学方法揭示了CGE治疗GBC的多方面机制，确定了其活性成分、与多个基因的相互作用及其分子对接谱，为进一步研究CGE的治疗潜力奠定了坚实的基础。尽管本研究为CGE体外抗GBC作用提供了初步证据，但还需要进一步的实验来阐明其具体机制并验证其体内药效学作用。未来的研究应在临床前模型中验证这些相互作用，并检查其临床意义。将中医药与现代药理学研究相结合，为发现如GBC等复杂疾病的新治疗策略提供了一条有希望的途径。
作者简介
第一作者
李佳桐，上海交通大学医学院附属仁济医院/上海市肿瘤研究所 助理教授。围绕着新型抗肿瘤疗法的进展以及药效学、药物作用和潜在机制开展研究。
顾澳，2022年9月至今，上海交通大学医学院附属仁济医院胆胰外科，硕士研究生在读，临床医学专业，围绕消化道肿瘤领域开展研究。
汤楠楠，上海交通大学医学院附属仁济医院/上海市肿瘤研究所 博士后。围绕肿瘤学及新药研发抗肿瘤等领域进行研究。
通讯作者
李梦尧，就职与上海交通大学医学院附属仁济医院/上海市肿瘤研究所，任助理教授一职。毕业于中国科学院上海有机化学研究所，师从林国强院士。长期围绕抗肿瘤活性化合物合成及应用开展研究，累计发表SCI论文20余篇，含封面论文3篇。曾获国家奖学金、省级先进个人、优秀学位论文、青年五四奖章、上海市青少年科技成果三等奖（导师）、英国皇家化学会优秀导师奖等荣誉。任Food & Medicine Homology、Journal of Future Foods、Food Science and Human Wellness、Interdisciplinary Medicine等十余本期刊副主编、编委、青年编委。
原文网址：
https://www.sciopen.com/article/10.26599/FMH.2026.9420084